精细化工，格氏反应如何再精细

 

　　随着市场对于精细化工产品的需求量日益增加，医药、农药、香料等领域均不断有新产品、新工艺被研发出来。格氏反应作为一种在精细化工生产过程中较为常见的反应，常出现在农药中间体、医药中间体、香料的合成过程中，格氏试剂通过与不同物质反应，可以合成烃类、醇类、酮类、醛类、酸类及金属有机化合物等。

 

　　1 格氏试剂

 

　　格氏试剂应用广泛，是有机金属化合物中重要的一类化合物，是有机合成中非常重要的试剂之一，更是具有工业生产价值的有机化学反应之一 [1] 。市场上有多种市售格氏试剂存在。

 

　　1.1 格氏试剂的组成和结构

 

　　格氏试剂常用简化通式“RMgX”表示，但真实的格氏试剂并非单分子烃基卤化镁(RMgX)的简单溶液，而是R2Mg，MgX2，(RMgX)n等多种物质经过转化形成的一种动态平衡混合体系，如

 

　　

　　1.2 格氏反应的溶剂

 

　　格氏反应选用的有机溶剂要求须含有醚键，即具有一对未共享的电子。卤代烃与金属镁反应时，通常在镁表面生成格氏试剂，随即和溶剂络合，生成稳定的溶剂化格氏试剂，脱离金属表面，留出活泼的金属镁表面给其余卤代烃作为反应场所。以乙醚为例：在无水乙醚中，镁可以和许多脂肪族烃及芳香族烃的卤素化合物发生反应， 生成镁有机化合物; 乙醚的作用是与格氏试剂络合成稳定的溶剂化物[既是溶剂，又是稳定化剂](见下图)。

 

　　

　　符合这样条件的溶剂有乙醚、丙醚、苯乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁基醚、异丙基醚、甲基叔丁醚和乙二醇二甲醚等。当反应需在较高温度下进行时，可采用高级醚为溶剂。

 

　　1.3 格氏试剂的储存

 

　　格氏试剂性质较活泼，对有些化合物显出很大活性，格氏试剂遇水分解，故在制备保存、与其它试剂反应时都必须在无水的条件下进行。

 

　　

 

　　2 格氏反应

 

　　与镁有机化合物发生的反应为格氏反应[2]。

 

　　2.1 格氏反应的原理

 

　　亲核加成:

 

　　格氏试剂——烷基卤化镁，是含有C-Mg键的金属有机化合物，它的C-Mg是高度极性的共价键(Rδ-:Mgδ+:X)，富电子的碳(潜在的R-离子)具有很强的碱性和亲核性。故格氏试剂是一种很强的碱，也是一个很强的亲核试剂，化学性质极为活泼，可与双键、羰基等不饱和键发生亲核加成。

 

　　2.2 格氏反应的应用

 

　　格氏试剂可以与多种有机物发生反应，如：格氏试剂可以与活泼氢、卤化物反应生成烃类;可以与甲醛、环氧乙烷等反应生成伯酮、与醛生成仲醇、与酮、酰氯等生成叔醇，可以与氢氰、甲酸反应生成酮，可与二氧化碳、酸酐生成羧酸。格氏试剂还可反应生成硫醇、亚磺酸等等。

 

　　2.2.1 加成反应

 

　　格氏反应多数是放热反应，需要及时将热量导出，同时，有些不活泼的底物反应时还需要加热以提供较高的反应温度，常规间歇反应釜反应，若操作不慎反应可能半途终止，再次引发则难度较大。若改变间歇工艺为连续自动化工艺，则更利于反应平稳进行，提高产品稳定性。

 

　　某些碘代苯在进行格氏反应时会放出大量的热，德国Boehringer-Ingelheim对此有过详细研究[3]，有些反应在常规反应釜中，反应温度可从0-10℃飞升至80℃，甚至可达210℃[4]。由于反应剧烈，需及时把热量移走，以保证反应正常进行。

 

　　格氏反应相对较为危险，特别是某些卤代苯和多卤代甲基苯化合物的格氏反应，有报道三氟甲基苯及其苯环衍生物的格氏反应中曾发生过事故[5]。

 

　　2.2.2 偶合反应

 

　　格氏反应中，如果没有可被加成的底物，而有多余的卤代烷存在，卤代烷会与格氏试剂发生自身耦合反应，生成副产物，或部分反应会通过调整反应参数将这个反应变为主反应。

 

　　3 格氏反应的微反应用实例——氧化反应

 

　　格氏试剂与氧气发生氧化反应，可以生成酚类化合物。

 

　　基于上述所析格氏反应特点，微反对于解决格氏反应传热、传质有一定的作用，同时便于精确控制反应各物料的配比和浓度，以使得反应安全稳定地连续运行。

 

　　3.1反应方程式:

 

　　

　　3.2 反应装置

 

　　豪迈哈氏合金微反应器(耐压5.5MPa)，进料泵，冷热一体机，流量计，

 

　　反应装置见下图,

 

　　

 

 

 

　　3.3 反应过程概述

 

　　1.按照上图搭建反应装置，氮气吹扫装置，气球保护。

 

　　2.将格式试剂溶液置于冰水浴中，气球保护，用进料泵输送格式试剂。

 

　　3.将气瓶通过减压阀、气体流量计后输送至微反中。

 

　　4.背压阀背压。

 

　　5.通过改变实验变量压力、流量、温度，进行微反试验。试验参数如下：

 

　　

 

 

 

　　3.4 最优实验结果如下

 

　　

　　4 小结

 

　　曾有化学家提到，一个有机化学工作者如一辈子从事有机化学研究工作，他至少会从事一次格氏反应，格氏反应频繁被应用于实验和生产中，但其潜在的危险由于一些事故的发生也使之得到了足够关注。格氏反应中，只要及时将热量移走、保证整个反应的连续稳定运行，格氏反应是可以被精确控制的，反应的转化率、选择性也是有望得以提高和改善的，精细化工需要格氏反应更精细!微反应器连续自动化生产会是一个更精细的突破与选择。

 

　　豪迈化工哈氏合金微反应器以其高传热效率、连续化、可拆卸、适用范围广等优势，在精细化工中日益表现出明显优势，格氏反应精细化工艺改进，豪迈化工微反连续助力!

 

　　参考文献：

 

　　[1] Shirley DA. Org Reactions [M].New York : ORG Reactions Inc, 1954:28-35

 

　　[2] 韩广甸等编译.有机化学制备手册，中卷.化学工业出版社，168

 

　　[3]Reeves JT, Sarvestani M, Song JJ, et al. Process safety evaluation of a magnesium-iodine exchange reaction [J]. Org Process Res Dev, 2006, 10(6): 1258-1262.

 

　　[4] Reeves JT, Sarvestani M, Song JJ, et al. Process safety evaluation of a magnesium-iodine exchange reaction [J]. Org Process Res Dev, 2006, 10(6): 1258-1262.

 

　　[5] Kryk H, Hessel G, Schmitt W. Improvement of process safety and effi ciency of Grignard reaction by real-time monitoring[J]. Org Process Res Dev, 2007, 11(6): 1135-1140.